Онкомаркеры. Общая информация

Термин «Опухолевые маркеры», или онкомаркеры (ОМ), объединяет широкий спектр различных высокомолекулярных веществ, продуцируемых опухолевыми клетками. Сюда могут входить фетальные белки, гормоны, ферменты, антигенные детерминанты, определяемые с помощью моноклональных антител, фрагменты молекул иммуноглобулинов и т.д. ОМ формируются внутри или на поверхности опухолевых клеток, или же под действием опухоли происходит их индукция в других клетках. Так или иначе ОМ попадают в кровеносное русло и могут быть количественно определены в периферической крови или в другой биологической жидкости (моча, спинномозговая жидкость, плевральная жидкость, содержимое кист, асцит и т.д.).

В настоящее время известно более 200 ОМ, но лишь некоторые из них представляют интерес для клинической практики. Единой классификации ОМ нет. С клинической точки зрения их удобно подразделять в соответствии с локализацией и гистологическим строением опухоли. В таблице 14 приведены сведения об использовании в практике наиболее значимых ОМ.

ОМ находят широкое применение в клинике. В сочетании с другими методами исследования они оказывают реальную помощь в диагностике злокачественного новообразования, оценке прогноза течения заболевания и радикальности операции, раннем выявлении рецидивов, контроле эффективности терапии, а также в получении дополнительной информации.

Диагностика онкологических заболеваний. В идеале ОМ должны продуцироваться только клетками злокачественной опухоли, и поэтому не должны присутствовать у здоровых людей и у лиц с доброкачественными патологиями. В действительности не найдено ни одного маркера, специфичного только для опухоли.

Диагностическая значимость ОМ определяется тремя характеристиками: диагностической чувствительностью, диагностической специфичностью и дискриминационным уровнем или дискриминационной концентрацией (ДУ, ДК) (Рис. 7).

ДУ – допустимая верхняя граница концентрации ОМ у здоровых людей и у пациентов с доброкачественными заболеваниями. Все значения маркера, которые превышают ДУ, считаются положительными или патологически повышенными.

Диагностическая специфичность ОМ – частота истинно отрицательных результатов теста в группе здоровых индивидуумов и/или лиц с доброкачественными патологиями, выраженная в процентах. В идеальном варианте она должна составлять 100% (рис.7, а), однако в действительности (рис. 7, б) всегда имеет место выявление ОМ у некоторой доли лиц, не имеющих онкопатологии, т.е. регистрация ложноположительных результатов. Чем ниже процент таких результатов, тем выше специфичность.

Диагностическая чувствительность ОМ – частота истинно положительных результатов теста в группе онкологических больных, выраженная в процентах. Чем выше чувствительность, тем реже отмечают ложноотрицательные результаты.

Чувствительность и специфичность – не постоянные значения. Их можно изменять в соответствии с поставленными задачами. Например, если необходимо увеличить выявляемость соответствующей патологии в данной группе людей, следует повысить чувствительность маркера. Для этого нужно снизить ДУ (сместить ДУ влево на рис. б). При этом чувствительность повысится, но за счет снижения специфичности. Наоборот, если нужно повысить специфичность, (снизить долю ложноположительных значений ОМ в контрольной группе), следует увеличить ДУ (сместить ДУ вправо на рис. б). При этом специфичность повысится, но в ущерб чувствительности, за счет увеличения числа “пропущенных” онкологических больных. Следовательно, чувствительность и специфичность ОМ взаимосвязаны между собой таким образом, что улучшение одной из этих характеристик сопровождается ухудшением другой. На практике всегда стараются найти разумный компромисс и устанавливают ДУ для ОМ таким, чтобы специфичность составляла 95–98%. При этом чувствительность может колебаться в широких пределах – от 15% до более 90% для разных ОМ или для одного и того же ОМ, используемого в диагностике разных опухолей.

Использование ОМ в диагностических целях весьма ограничено. Большинство циркулирующих ОМ по причине недостаточной чувствительности и специфичности непригодно для выявления онкопатологии в бессимптомной популяции. И хотя чувствительность многих маркеров превышает 80%, это значение относится в большинстве случаев к поздним стадиям заболевания. При ранних стадиях, когда лечение может быть эффективным, чувствительность большинства ОМ не достигает 50%. Однако в группах с повышенным риском того или иного злокачественного новообразования, а также у пациентов с соответствующей симптоматикой (т.е. в случаях, когда частота данного заболевания значительно превосходит общепопуляционную) использование ОМ дает возможность раннего выявления ряда опухолей.

При использовании ОМ в диагностических целях следует принимать во внимание, что:

• ОМ никогда не используются для постановки диагноза самостоятельно, но лишь как дополнение к другим диагностическим процедурам и обязательно с учетом клинических данных;
• диагностическое значение могут иметь только ОМ, обладающие чувствительностью не ниже 50%.

Оценка прогноза заболевания. При выявлении злокачественного новообразования прогнозирование течения болезни является важной клинической задачей. Использование различных прогностических факторов и расчет прогноза приносят реальную пользу в лечении рака. Они представляют большой интерес не только для вычисления выживаемости, но служат для подразделения пациентов на группы риска, в соответствии с которыми назначается дополнительная к оперативному лечению терапия (химио-, гормональная или лучевая), призванная разрушить не обнаруженные при операции опухолевые образования, которые могут привести к появлению метастазов. Для пациентов с хорошим и плохим прогнозом течения заболевания используют дифференцированные схемы лечения, которые отрабатываются в рандомизированных исследованиях. Это может позитивно отражаться на качестве жизни пациента, толерантности к терапии, эффективности лечения и рациональной экономии. Уровни большинства ОМ до лечения коррелируют с основными факторами прогноза – размером опухоли, поражением лимфатических узлов, наличием или отсутствием метастазов, гистологическим типом и степенью дифференцировки опухоли и т.п. Для многих ОМ показано их значение в качестве независимых прогностических факторов.

Оценка радикальности операции. После радикального удаления опухоли концентрация ОМ в крови должна снижаться в соответствии с его периодом полужизни. T1/2 – время, необходимое для снижения концентрации ОМ вдвое после радикального удаления опухоли. T1/2 значительно варьирует у разных ОМ – от нескольких часов для β -ХГЧ до нескольких суток для РЭА. Эти данные могут быть важны при оценке эффективности лечения. Если скорость снижения маркера значительно ниже теоретической, то с большой долей вероятности можно предполагать наличие скрытых метастазов.

Мониторинг в период ремиссии. По окончании лечения пациент должен находиться под наблюдением онколога с обязательным регулярным определением ОМ. При отрицательных значениях ОМ рецидива не наблюдается. Повышение ОМ с высокой степенью вероятности свидетельствует о рецидиве, клинические симптомы которого могут быть замечены лишь 3-6 месяцев спустя. Поэтому в некоторых случаях, например, при герминогенных опухолях, повышение уровня ОМ является достаточным основанием для начала химиотерапии, что позволяет улучшить отдаленные результаты.

Оценка эффективности лечения. Многочисленные литературные данные свидетельствуют о том, что регрессия опухоли сопровождается снижением уровня соответствующего маркера в сыворотке крови до нормальных значений. Отсутствие изменений или нарастание значений ОМ дает основание думать о резистентности опухоли к проводимой терапии и является основанием для пересмотра ее тактики.

При интерпретации результатов следует учитывать множество факторов, способных влиять на уровень ОМ: наследственные, расовые, пол, возраст, физиологическое состояние, циркадные ритмы и суточные изменения, вредные привычки, проводимые диагностические исследования (неинвазивные и инвазивные), течение послеоперационного периода, доброкачественные патологии, лекарства.

Для определения ОМ используются различные иммунохимические методы – РИА, ИФА, ИХЛА, ЭХЛА и др. При трактовке результатов важно учитывать, каким методом определялся ОМ, а при необходимости динамического определения ОМ в течение длительного времени анализы рекомендуется проводить в одной и той же лаборатории. Это важно потому, что иммунологические методы, основанные на использовании моноклональных антител, определяют отдельные эпитопы, количество которых на одной молекуле может широко варьировать у разных людей. Экспрессия эпитопов может значительно изменяться в зависимости от физических условий и структурных особенностей молекулы. Многие современные методы распознают отщепленные от молекулы эпитопы, в результате чего можно получить трудно сравнимые как с клинической, так и с аналитической точек зрения результаты. При рутинном определении ОМ в разных лабораториях отличающиеся результаты могут быть функцией используемого метода. Например, при определении ХГЧ могут быть использованы анти-бета, анти-альфа и анти-бета/альфа антитела. В любом случае необходимо учитывать метод и факторы, которые могут вызывать ложноположительные результаты.

Содержание большинства ОМ определяют в крови, некоторые – в моче. Для определения условий взятия и хранения биопроб следует руководствоваться инструкцией к используемому набору реагентов.